Foto van prof. dr. Frans Cremers
Frans Cremers stond aan de wieg van tientallen ontdekkingen op het gebied van erfelijke oogziekten. Nu hij met emeritaat gaat, zijn daarvoor al de eerste behandelingen ontwikkeld. Een gesprek met deze pionier: ‘Door internationale samenwerkingen vinden we nu ook de oorzaken van zeldzame ziekten.’
Het was min of meer toeval, vertelt prof.dr. Frans Cremers, dat zijn promotieonderzoek zich richtte op de erfelijke oogaandoening choroideremie. Maar na drie jaar onderzoek hadden hij en de analiste met wie hij samenwerkte wel ontdekt welke genafwijkingen verantwoordelijk waren voor deze ziekte.
En daarmee was ineens het aantal genen verdubbeld waarvan bekend was dat ze bijdroegen aan een erfelijke oogziekte. Tot 1990 was namelijk alleen het gendefect bekend dat gyraatatrofie veroorzaakt.
Expertisecentrum erfelijke blindheid
Met die ontdekking maakte Cremers een droomstart in zijn lange en vruchtbare onderzoekscarrière. Want, zegt hij terugkijkend: ‘Wie als eerste iets ontdekt, krijgt makkelijker geld om verder onderzoek te doen.’
Zo komt het dat hij al jong een heel onderzoeksteam om zich heen kon verzamelen aan het Nijmeegse Radboudumc. Met hen ontdekte hij een indrukwekkende reeks andere genmutaties die oogziekten kunnen veroorzaken. Daarmee werd het Radboudumc wereldwijd bekend als hét expertisecentrum op het gebied van erfelijke blindheid.
Meerdere van Cremers’ onderzoeken werden gefinancierd door het Oogfonds. Dat sponsorde tevens de opzet van een database waarin ook de komende jaren de gegevens kunnen worden verzameld van alle naar schatting vijfduizend Nederlanders die lijden aan een erfelijke netvliesaandoening.
Met enkele collega’s nam Cremers in 2011 het initiatief tot deze database, RD5000, omdat zo’n verzameling meer inzicht kan opleveren in de genetische oorzaken van deze aandoeningen. Bovendien kunnen artsen er patiënten zoeken voor klinische trials en nieuwe behandelingen.
Getalenteerde onderzoekers
Binnenkort gaat Cremers met emeritaat. Voor het Oogfonds aanleiding om bij hem langs te gaan en over zijn lange carrière te praten. Wat is, behalve die eerste vondst, het geheim van zijn succes?
‘Ik ben in ieder geval géén briljant onderzoeker,’ antwoordt Frans Cremers lachend op die vraag. ‘Maar ik denk dat ik wél heel goed ben in communicatie en organisatie.’
Hij bleek bijvoorbeeld goed in het schrijven van financieringsaanvragen. ‘Met de middelen die ik daarmee kreeg, kon ik steeds weer ontzettend getalenteerde jonge onderzoekers aantrekken. Ik faciliteerde hun werk door nieuwe methodieken te bedenken waarmee we de verzamelde data slim konden gebruiken.’
Zo stond hij in 2008 mede aan de basis van het ERDC, het European Retinal Disease Consortium. Bijna alle Europese landen doen daar inmiddels aan mee, plus de VS, Canada en Israël. ‘Daarmee hebben we nu het netwerk om DNA te verzamelen van zó veel patiënten met erfelijke netvliesaandoeningen dat we ook van zeldzame ziekten de oorzaken kunnen vinden.’
Want, legt hij uit: ‘In het begin van mijn carrière zochten we van veelvoorkomende netvliesaandoeningen uit welke oorzakelijke genen daarbij een rol speelden. Maar nu ontdekken we vooral ziektegenen die wereldwijd bij maar bij enkele groepen patiënten een rol spelen. En om die te vinden, heb je honderden patiënten uit verschillende families van over de hele wereld nodig. Met het ERDC kunnen we veel oorzaken dus beter in beeld krijgen.’
Identieke chromosomen
We zitten in Cremers’ werkkamer op de campus van het Radboudumc. Eén plank in de boekenkast bij zijn bureau is gevuld met proefschriften van promovendi die hij begeleidde. De rand achter zijn bureau staat vol met foto’s en beeldjes die hij van deze jonge onderzoekers cadeau kreeg en aan de wand hangt een koperen sierbord uit Pakistan. Ook uit dat land kwamen meerdere promovendi naar Nijmegen.
Pakistan is voor genetisch onderzoek een interessant land, vertelt Cremers. ‘Je hebt er veel huwelijken tussen neef en nicht. Die hebben dus ten minste één gezamenlijke grootouder en daardoor is een achtste van hun chromosomen identiek. Als bij hun kinderen een bepaalde ziekte veel voorkomt, is de kans groot dat het gendefect in die identieke stukken zit. Vaak hebben stellen in Pakistan ook meerdere kinderen. Dat bij elkaar maakt het zoeken makkelijker.’
Al die internationale contacten hangen samen met iets waarop Cremers misschien nog wel het meest trots is: ‘Dat we elkaar wat gunnen. Dat er onderling vertrouwen is. Het was me al vrij vroeg duidelijk dat je met samenwerking het verst komt. Alleen door heel veel patiëntengegevens bij elkaar te voegen, konden we zoveel genen identificeren.’
Verschillende vormen van gentherapie
Genetische defecten genoeg ontdekt dus, de afgelopen jaren. Oneerbiedige vraag misschien, maar wat schieten patiënten daar nou precies mee op?
Om te beginnen dit, antwoordt Cremers: dat van het merendeel van de mensen met een oogaandoening die erfelijk lijkt, nu ook kan worden vastgesteld door welk gendefect dat komt. ‘Op basis van die kennis kan de oogarts of klinisch geneticus ze weer meer duidelijkheid geven over hun toekomstperspectief – en dat van eventuele kinderen. Zelfs als er aan die vooruitzichten verder niet veel te doen valt, vinden ze die duidelijkheid vaak fijn. Het geeft rust.’
Verder is voor een aantal genetisch bepaalde aandoeningen inmiddels ook een genetische therapie ontwikkeld. ‘We hebben daarvoor verschillende benaderingen,’ vertelt Cremers. ‘Zo heeft mijn collega Rob Collin de “pleistertherapie” ontwikkeld. Daarmee kunnen we in de toekomst in principe een deel van de mensen met de ziekte van Stargardt behandelen.’
Zo vroeg mogelijk behandelen
Ook voor retinitis pigmentosa is al een vorm van gentherapie ontwikkeld: Luxturna. Dit middel bevat een gezonde variant van het gemuteerde RPE65-gen en moet onder het netvlies worden geïnjecteerd. Maar deze behandeling is duur, en het effect verschilt per persoon.
Studies met middelen als Luxturna hebben inmiddels wel een belangrijk inzicht opgeleverd. Namelijk dat gentherapie het beste effect oplevert als je er vroeg mee begint, als er nog veel gezonde netvliescellen zijn. Dus vóórdat iemand oogproblemen krijgt.
‘Dat betekent dus dat je kinderen van wie je weet dat ze de mutaties dragen, bij voorkeur gaat behandelen voordat ze ziek worden,’ zegt Cremers. ‘Maar dat levert wel weer allerlei ethische dilemma’s op. Want zo’n behandeling is nooit helemaal zonder risico.’
Embryoselectie bij erfelijke oogziekten
Er is nog een derde reden waarom het fijn kan zijn te weten welke genmutatie je precies hebt. Als je een kinderwens hebt, kun je die kennis gebruiken om te voorkomen dat je een kind krijgt dat jouw aandoening heeft.
‘Embryoselectie mocht eerst alleen bij dodelijke ziekten, maar tegenwoordig is het ook bij erfelijke oogaandoeningen mogelijk,’ zegt Cremers collega Susanne Roosing. Een grote vooruitgang voor patiënten die willen voorkomen dat hun kinderen jong blind worden.
Roosing is zojuist bij het gesprek aangeschoven. Ze is een van de veelbelovende onderzoekers die Cremers de afgelopen jaren heeft begeleid, en na zijn pensioen zal zij zijn onderzoek grotendeels voortzetten. Wel met een andere accent, zegt ze, want bij de meeste oogziekten is het minder eenvoudig een gendefect aan te wijzen dan bij de ziekte van Stargardt, waarop Cremers zich de laatste jaren richtte. ‘Met volgende stappen in de technologie hopen we gendefecten aan te wijzen die bij eerdere technieken gemist werden.’
Junk-DNA als nieuw onderzoeksgebied
En er is nog een onderzoeksveld dat haar trekt, vertelt Roosing: junk-DNA. Dat is het woord dat nu nog wordt gebruikt voor delen van het DNA waarvan de biologische functie niet bekend is. Junk werd het om die reden wel genoemd, ‘afval’.
Maar een paar jaar geleden werd Roosing benaderd door een omvangrijke Amerikaanse familie die graag wilde weten waardoor de vader en zeven van de acht kinderen retinitis pigmentosa hadden. En na lang zoeken ontdekten Roosing en haar team waar bij hen de oorzaak zat: uitgerekend in dat ‘afval’.
Een belangrijke vondst voor de kinderen uit deze familie: die durven nu zelf aan nageslacht te beginnen, doordat ze weten dat gerichte embryoselectie mogelijk is. Maar ook een belangrijke vondst voor Roosing: ‘We weten nu dat er in dat “afval” nog heel veel te vinden is. Dus we zijn nog lang niet klaar.’
Frans Cremers knikt bij die laatste woorden. Hij kan ze alleen maar beamen.
Onderzoeker met blijvende impact
Het Oogfonds is prof.dr. Frans Cremers dankbaar voor zijn onvermoeibare inzet, zijn leiderschap in het veld van erfelijke blindheid, en zijn grote bijdrage aan betere zorg voor mensen met een erfelijke oogaandoening. We wensen hem na zijn emeritaat een mooie nieuwe levensfase toe. Ondertussen zal zijn werk, door de vele onderzoekers die hij heeft opgeleid, nog lang zal doorleven en richting geven aan onderzoek.
Ter ere van het afscheid van Frans Cremers vindt op 12 september een internationaal afscheidssymposium plaats in het Radboudumc.
