06 februari 2020

Is glaucoom een auto-immuunziekte?

Er wordt vaak gedacht dat verhoogde oogdruk de oorzaak is van glaucoom, terwijl glaucoom ook gepaard kan gaan met een lage of normale oogdruk. Alle behandelingen zijn momenteel gericht op oogdrukverlaging. Maar er lijkt meer aan de hand, zo blijkt ook uit onderzoek van oogarts dr. Khanh Vu en haar collega’s. Zij ontdekten dat onze eigen afweercellen het oog aanvallen wat uiteindelijk leidt tot progressieve glaucoomschade.

Dr. Khanh Vu: "Bij glaucoom ontstaat er door hoge oogdruk schade aan de retinale ganglioncellen van het netvlies en de uitlopers daarvan die samen de oogzenuw vormen. De oogzenuw is essentieel voor het zien; het geeft signalen vanuit het netvlies door aan de hersenen. Raakt de oogzenuw beschadigd, dan leidt dit tot slechtziendheid en uiteindelijk tot onomkeerbare blindheid. De huidige behandeling van glaucoom is gericht op oogdrukverlaging, meestal met behulp van oogdruppels. Werkt dat niet of onvoldoende, dan kan gekozen worden voor een laserbehandeling of een glaucoomoperatie."

Vormen van glaucoom
Er zijn diverse vormen van glaucoom. De meerderheid van de mensen heeft primair openkamerhoek glaucoom. Daarnaast is er een groep met gesloten kamerhoek glaucoom. Bij 20 tot 30% van de glaucoompatiënten is er echter geen sprake van verhoogde oogdruk. Dit wordt normale drukglaucoom genoemd. Ook is er een groep mensen met verhoogde oogdruk die geen schade ontwikkelen aan de zenuwcellen en de oogzenuw. En er zijn mensen die met oogdruk verlagende medicatie behandeld worden en toch progressieve glaucoomschade hebben. Khanh Vu: "We vroegen ons af hoe dat kan? De laatste jaren wordt er steeds meer gepubliceerd over auto-immuunziekten in relatie tot glaucoom. Zo was er een kleinschalige studie waarin werd aangetoond dat 20-30% van de mensen met normale oogdruk glaucoom een auto-immuunziekte hadden. Dit, samen met resultaten van andere studies, zette ons aan het denken. Ik ben vervolgens naar Harvard University in Boston gegaan om uit te zoeken of glaucoom een auto-immuunziekte is."

De werking van het immuunsysteem
Om te kunnen begrijpen wat Khanh Vu in Boston heeft gedaan, legt ze eerst kort uit hoe het immuunsysteem in het lichaam werkt. Bij een infectie komt er een eiwit vrij van de ziekteverwekker: het antigeen. Dit antigeen wordt door macrofagen (grote cellen) in ons lichaam opgenomen die het presenteren aan het immuunsysteem. De T-cellen van het immuunsysteem reageren op het antigeen en wekken een immuunreactie op, waarmee de ziekteverwekker wordt bestreden. De T-cellen zetten vervolgens andere cellen aan tot het maken van antistoffen die belangrijk zijn als in de toekomst dezelfde ziekteverwekker het lichaam binnendringt. Ook ruimen ze de door de infectie beschadigde cellen op. Khanh Vu: "De grap is dat het oog dit soort immuunreacties niet kent. Het oog is normaal gesproken afgesloten van het immuunsysteem door de oog-bloedbarrière. Dat is maar goed ook, want vanwege de delicate structuren zou een immuunreactie te veel schade kunnen aanrichten. Het oog heeft daarom een eigen immuunsysteem, waarbij er een heel nauwgezette balans is tussen schade opruimen en niet té ver doorschieten van de immuunreactie. Het idee was, dat als we weten hoe die mechanismen precies in elkaar steken, we kunnen werken aan een nieuw therapie."

Khanh Vu en haar collega’s deden in eerste instantie onderzoek waarbij de oogdruk tijdelijk werd verhoogd. Ze zagen daarin iets bijzonders gebeuren. Nadat de oogdruk normaliseerde, trad er tot acht weken na de oogdrukpiek (zeven dagen na de injectie) toch schade op aan de zenuwcellen in het netvlies en de oogzenuw. Dit viel dus niet te verklaren door de verhoogde oogdruk. Ook zagen ze dat na de piek de macrofagen in het oog geactiveerd werden. En dat T-cellen, die normaal in het oog niet voorkomen, wel in het oog zaten. Khanh Vu: "Onze hypothese is, dat door de verhoogde oogdruk het oog wordt beschadigd en de oog-bloedbarrière lek raakt. De T-cellen elders uit het lichaam kunnen dan in het oog doordringen. Maar doordat die nooit in het oog zijn geweest, beschouwen ze het als ‘vreemd’ en gaan ze aan de slag om het op te ruimen." Dit leidde tot de vervolgvraag: is er met een verzwakt immuunsysteem minder glaucoomschade? Dit bleek inderdaad het geval.

Boosdoeners
De T-cellen zijn dus de boosdoeners. Maar waardoor worden ze actief in het oog? Khanh Vu ontdekte dat dat stresseiwitten zijn die in het oog vrijkomen bij stress. De weken na de oogdrukpiek blijken deze stresseiwitten in het oog geleidelijk toe te nemen. Die eiwitten hebben een functie. Ze ruimen rommel in het oog op en zorgen ervoor dat het goed kan functioneren. Maar ze werken dus ook als antigeen die de T-cellen in het oog activeren.

Khanh Vu kreeg commentaar op het onderzoek. Er werd gezegd dat het logisch is dat er een immuunreactie optreedt als je het oog beschadigt door het te injecteren. Daarom gingen de proeven verder. Khanh Vu: "In de eerste groep troffen we geen glaucoomschade aan, hoe hoog de oogdruk ook was. In de tweede groep daarentegen wel. Dit bevestigde nogmaals dat het immuunsysteem een belangrijke rol speelt bij glaucoom."

Onderzoek gaat verder
Hierna deden Khanh Vu en haar collega’s meer onderzoek. Ze includeerden mensen met primair openkamerhoek glaucoom en normale drukglaucoom. En gezonde mensen, mensen met andere oogziekten en mensen met een andere auto-immuunziekte. Bij de groep mensen met glaucoom vonden ze vijf keer meer T-cellen die reageerden op stresseiwitten. Dit komt dus overeen met de eerdere ontdekkingen.

Hoe nu verder? Vervolgonderzoek is noodzakelijk, legt Khanh Vu uit. Wat is bijvoorbeeld het beste moment om de T-cellen in het oog te blokkeren? Khanh Vu: "Om die vraag te beantwoorden, kijken we momenteel of we de afweermechanismen nog beter in kaart kunnen brengen. Daarnaast is er een multicenter onderzoek in Leiden, Maastricht en Boston gestart, waarmee we willen achterhalen wie een verhoogde kans heeft op glaucoom. Als we dat weten, kunnen we mensen behandelen vóórdat ernstige glaucoomschade optreedt. Voor dit onderzoek vergelijken we mensen met openkamerglaucoom en normale oogdrukglaucoom met mensen met hoge oogdruk zonder glaucoomschade en gezonde vrijwilligers. Door middel van bloed- en oogvochtonderzoek kijken we naar de aanwezigheid van T-cellen en hopen we biomarkers te detecteren die ons in de toekomst kunnen helpen veel schade te voorkomen."

Bloed, zweet en tranen
Al met al kostte het Khanh Vu en haar collega’s negen jaar om de wetenschappelijke wereld ervan te overtuigen dat glaucoom niet alleen een ziekte is van verhoogde oogdruk, maar dat ook het immuunsysteem een rol speelt. Khanh Vu: "Het is veel bloed, zweet en tranen geweest, maar het onderzoek heeft ons op weg geholpen naar nieuwe ziekte-inzichten, nieuwe detectiemogelijkheden en nieuwe preventieve therapeutische targets. Oogdrukverlagende therapie blijft belangrijk. Maar daarnaast gaan we op zoek naar een effectieve immuun-gebaseerde therapie om progressieve glaucoomschade te tackelen. Zo hopen we blindheid door glaucoom terug te dringen.