Activation of innate immune response in USH2A retinitis pigmentosa

Waar gaat dit onderzoek over?

Mutaties in het USH2A-gen kunnen retinitis pigmentosa en het syndroom van Usher veroorzaken. Mensen met deze erfelijke aandoeningen verliezen geleidelijk hun zicht en kunnen uiteindelijk ernstig slechtziend of blind worden. Bij het syndroom van Usher komen daar vaak gehoorproblemen bij.

Onderzoekers ontwikkelen al langere tijd gentherapieën voor USH2A, maar begrijpen nog niet volledig hoe de ziekte precies ontstaat in het netvlies. In dit onderzoek gebruiken onderzoekers daarom humane netvliesorganoïden: kleine stukjes gekweekt netvlies afkomstig van stamcellen. Hiermee kunnen zij de ziekte in het laboratorium nabootsen.

De onderzoekers ontdekten eerder onverwachte veranderingen in Müller glia cellen — ondersteunende cellen in het netvlies die belangrijk zijn voor een gezond functioneren van de fotoreceptoren. Deze cellen lijken een afweerreactie te activeren bij bepaalde USH2A-mutaties. In dit onderzoek willen de onderzoekers begrijpen welke rol deze reactie speelt bij de ziekte én bij toekomstige gentherapieën.

Wat willen de onderzoekers bereiken?

De onderzoekers willen beter begrijpen hoe verschillende USH2A-mutaties schade veroorzaken in het netvlies. Daarbij onderzoeken zij vooral de rol van Müller glia cellen en het aangeboren afweersysteem van het netvlies.

Daarnaast willen zij testen of toekomstige gentherapie alleen gericht moet zijn op fotoreceptoren, of dat ook Müller glia cellen behandeld moeten worden. Uiteindelijk hopen de onderzoekers hiermee de ontwikkeling van veiligere en effectievere USH2A-gentherapie te verbeteren.

Waarom is dit belangrijk?

Er bestaat momenteel nog geen behandeling die blindheid door USH2A-retinitis pigmentosa kan voorkomen. Hoewel gentherapie veelbelovend is, is nog onvoldoende bekend welke cellen precies betrokken zijn bij het ziekteproces.

Door beter te begrijpen hoe het netvlies reageert op USH2A-mutaties, kunnen onderzoekers gerichter nieuwe behandelingen ontwikkelen. Dit is belangrijk om toekomstige therapieën effectiever en veiliger te maken voor patiënten met retinitis pigmentosa en het syndroom van Usher.

Wat wordt er onderzocht?

• Welke rol spelen Müller glia cellen bij USH2A-retinitis pigmentosa?
• Welke afweerreacties ontstaan in het netvlies bij verschillende USH2A-mutaties?
• Welke eiwitten en signaalstoffen spelen een rol bij schade aan het netvlies?
• Is herstel van het USH2A-gen in fotoreceptoren voldoende, of moeten ook Müller glia cellen behandeld worden?

Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd?

De onderzoekers gebruiken humane netvliesorganoïden die zijn gemaakt uit stamcellen waarin specifieke USH2A-mutaties zijn aangebracht met CRISPR/Cas9-technologie. Hierdoor kunnen zij verschillende vormen van de ziekte in het laboratorium bestuderen.

Met technieken zoals single-cell RNA sequencing onderzoeken de onderzoekers welke genen actief zijn in verschillende netvliescellen. Daarnaast analyseren zij welke eiwitten en afweerreacties veranderen bij de ziekte.

Tot slot testen de onderzoekers nieuwe vormen van CRISPR/Cas9-gentherapie om te onderzoeken of beschadigde netvliescellen hersteld kunnen worden. Daarbij kijken zij welke cellen behandeld moeten worden om het netvlies gezond te houden.

Wat levert het onderzoek op?

Het onderzoek levert nieuwe inzichten op in de rol van afweerreacties en Müller glia cellen bij USH2A-retinitis pigmentosa. Ook wordt duidelijker welke processen bijdragen aan schade aan het netvlies.

Daarnaast helpt het onderzoek bij de ontwikkeling van nieuwe gentherapieën voor patiënten met USH2A-mutaties. De resultaten kunnen onderzoekers beter laten bepalen welke cellen behandeld moeten worden voor een effectieve therapie.

Wat betekent dit straks voor patiënten?

Met de resultaten van dit onderzoek kunnen in de toekomst mogelijk betere en gerichtere behandelingen voor USH2A-retinitis pigmentosa worden ontwikkeld. Dit kan helpen om verlies van gezichtsvermogen af te remmen of mogelijk te voorkomen.

Daarnaast draagt het onderzoek bij aan meer kennis over het ziekteproces bij het syndroom van Usher en erfelijke netvliesaandoeningen. Op langere termijn kan dit leiden tot veiligere en effectievere gentherapieën voor patiënten met deze ernstige oogziekten.