AI & 3D-boosted detection of therapeutic exon skipping targets for inherited retinal diseases

Waar gaat dit onderzoek over?

Erfelijke netvliesaandoeningen, zoals retinitis pigmentosa en het syndroom van Usher, worden veroorzaakt door fouten in genen die belangrijk zijn voor het functioneren van het netvlies. Mensen met deze aandoeningen verliezen geleidelijk hun zicht en kunnen uiteindelijk ernstig slechtziend of blind worden.

Voor sommige erfelijke oogziekten wordt gewerkt aan exon skipping-therapie. Hierbij worden antisense oligonucleotiden gebruikt: kleine stukjes genetisch materiaal die ook wel “genetische pleisters” worden genoemd. Deze pleisters zorgen ervoor dat een deel van een fout gen wordt overgeslagen tijdens de aanmaak van een eiwit. Daardoor kan soms alsnog een korter, maar voldoende werkend eiwit ontstaan.

Het is echter ingewikkeld om te voorspellen welke delen van een gen veilig kunnen worden overgeslagen zonder dat het eiwit zijn functie verliest. In dit onderzoek combineren onderzoekers kunstmatige intelligentie (AI) en 3D-modellen van eiwitten om dat beter te kunnen voorspellen.

Wat willen de onderzoekers bereiken?

De onderzoekers willen een voorspellingsmodel ontwikkelen dat kan aangeven welke exon skipping-strategieën waarschijnlijk leiden tot een goed functionerend eiwit.

Daarbij kijken zij niet alleen naar de genetische code, maar ook naar de driedimensionale structuur van eiwitten. Hierdoor hopen de onderzoekers veel meer mogelijke behandelopties te vinden voor patiënten met erfelijke netvliesaandoeningen.

Uiteindelijk willen de onderzoekers de ontwikkeling van gepersonaliseerde exon skipping-therapieën versnellen.

Waarom is dit belangrijk?

Op dit moment komen veel patiënten nog niet in aanmerking voor exon skipping-therapie, omdat bestaande methoden alleen eenvoudige genetische aanpassingen kunnen voorspellen.

Met behulp van AI en 3D-eiwitstructuren hopen onderzoekers ook ingewikkeldere genetische varianten te kunnen behandelen. Hierdoor kunnen mogelijk veel meer patiënten profiteren van toekomstige therapieën.

Daarnaast kan het onderzoek helpen om sneller en gerichter nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor zeldzame erfelijke oogziekten.

Wat wordt er onderzocht?

• Welke delen van erfelijke oogziektegenen kunnen veilig worden overgeslagen?
• Welke veranderingen leiden nog steeds tot een goed werkend eiwit?
• Kunnen AI-modellen voorspellen welke aangepaste eiwitten functioneel blijven?
• Kunnen deze voorspellingen worden bevestigd in zebravismodellen?

Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd?

De onderzoekers gebruiken bestaande 3D-structuren van eiwitten en geavanceerde AI-technieken om modellen te bouwen die voorspellen hoe eiwitten zich vouwen na exon skipping.

Daarbij richten zij zich eerst op genen die betrokken zijn bij het syndroom van Usher en retinitis pigmentosa, zoals USH2A, ADGRV1, PCDH15 en CDH23.

Vervolgens testen de onderzoekers een aantal voorspellingen in zebravismodellen. Met CRISPR/Cas9-technologie verwijderen zij specifieke delen van genen om te onderzoeken of de aangepaste eiwitten inderdaad goed blijven functioneren.

Daarnaast willen de onderzoekers uiteindelijk een publiek toegankelijke database en webtool ontwikkelen waarmee onderzoekers en artsen mogelijke exon skipping-behandelingen kunnen voorspellen.

Wat levert het onderzoek op?

Het onderzoek levert nieuwe kennis op over hoe genetische fouten in grote eiwitten kunnen worden omzeild met exon skipping-therapie.

Ook kan het onderzoek leiden tot een voorspellingsmodel waarmee sneller en nauwkeuriger nieuwe therapieën kunnen worden ontwikkeld voor erfelijke netvliesaandoeningen.

Daarnaast kan de methode later mogelijk ook worden toegepast bij andere erfelijke aandoeningen buiten de oogheelkunde.

Wat betekent dit straks voor patiënten?

Met de resultaten van dit onderzoek kunnen in de toekomst mogelijk veel meer patiënten in aanmerking komen voor gepersonaliseerde genetische therapieën.

Voor mensen met erfelijke netvliesaandoeningen kan dit bijdragen aan behandelingen die verlies van gezichtsvermogen afremmen of mogelijk voorkomen.

Daarnaast kan het onderzoek helpen om nieuwe therapieën sneller beschikbaar te maken voor patiënten met zeldzame genetische varianten waarvoor nu nog geen behandeling bestaat.