Personalized treatment for retinal disease patients with ultrarare mutations(Pilot)

Waar ging het onderzoek over?

Erfelijke netvliesaandoeningen zijn een groep zeldzame ziekten waarbij het netvlies geleidelijk beschadigd raakt. Dit leidt vaak tot slechtziendheid en uiteindelijk blindheid. Voor sommige patiënten wordt de aandoening veroorzaakt door een uiterst zeldzame genetische afwijking die soms maar bij één persoon bekend is. Voor deze groep bestaan meestal geen behandelmogelijkheden, omdat het ontwikkelen van een reguliere behandeling voor zo weinig patiënten vaak niet haalbaar is.

De onderzoekers onderzochten daarom een nieuwe aanpak: een gepersonaliseerde behandeling die specifiek wordt ontwikkeld voor de genetische fout van één individuele patiënt. Daarbij maakten zij gebruik van antisense oligonucleotiden (ASO’s), kleine RNA-moleculen die fouten in het genetische proces kunnen corrigeren.

Wat was het doel van het onderzoek?

Het doel van het onderzoek was om te bepalen of gepersonaliseerde RNA-therapieën genetische fouten in netvliescellen kunnen herstellen. De onderzoekers richtten zich op vier patiënten met zeer zeldzame genetische varianten in de genen ABCA4, EYS, PCDH15 en USH2A.

Daarnaast wilden zij onderzoeken of deze behandelingen veilig zijn voor gebruik in menselijke cellen. Het vernieuwende van dit onderzoek was dat voor iedere patiënt een unieke therapie werd ontwikkeld, afgestemd op diens persoonlijke genetische afwijking.

Waarom was dit onderzoek belangrijk?

Voor veel erfelijke netvliesaandoeningen bestaat nog geen behandeling. Dat geldt vooral voor patiënten met zeer zeldzame genetische afwijkingen, die vaak buiten bestaande onderzoeksprogramma’s vallen.

Een succesvolle aanpak voor gepersonaliseerde therapieën kan deze patiënten alsnog uitzicht bieden op een behandeling. Bovendien kan de kennis uit dit onderzoek helpen om in de toekomst sneller behandelingen te ontwikkelen voor andere zeldzame genetische vormen van netvliesziekten.

Hoe is het onderzoek uitgevoerd?

De onderzoekers gebruikten huid- of bloedcellen van patiënten, die in het laboratorium werden omgezet in stamcellen en vervolgens in mini-netvliezen (netvliesorganoïden). Deze bevatten dezelfde genetische fout als de patiënt.

Voor iedere genetische afwijking werd een specifiek antisense oligonucleotide ontwikkeld. Vervolgens onderzochten de onderzoekers of deze behandeling de genetische fout kon corrigeren. Daarnaast werd gekeken naar de veiligheid van de behandeling met testen voor celgezondheid, toxiciteit en mogelijke afweerreacties.

Wat zijn de belangrijkste resultaten?

Voor alle vier de onderzochte genetische varianten bleek de gepersonaliseerde RNA-therapie in staat om het onderliggende genetische defect te herstellen. De onderzoekers zagen dat de ASO’s de foutieve verwerking van genetische informatie konden corrigeren.

Bij twee aandoeningen, veroorzaakt door afwijkingen in de genen ABCA4 en PCDH15, werd bovendien aangetoond dat niet alleen het genetische proces herstelde, maar ook de aanmaak van het bijbehorende eiwit weer op gang kwam. Daarnaast lieten de veiligheidsstudies geen zorgwekkende bijwerkingen zien. Deze resultaten vormen een belangrijke stap richting gepersonaliseerde behandelingen voor patiënten met zeer zeldzame erfelijke netvliesaandoeningen.

Wat betekenen de resultaten voor patiënten?

De resultaten laten zien dat het mogelijk is om voor individuele patiënten met een unieke genetische afwijking een behandeling op maat te ontwikkelen. Hoewel vervolgonderzoek nodig blijft voordat deze therapieën daadwerkelijk kunnen worden toegepast, biedt dit perspectief voor patiënten die nu nog geen behandelopties hebben.

De bevindingen ondersteunen bovendien de ontwikkeling van een bredere aanpak waarbij voor meerdere zeldzame genetische afwijkingen snel een persoonlijke behandeling kan worden ontworpen. Op langere termijn kan dit bijdragen aan het afremmen van zichtverlies bij patiënten met erfelijke netvliesaandoeningen.

Hoe gaat het onderzoek verder?

De onderzoekers werken nu aan de volgende stap richting toepassing bij patiënten. Daarbij worden aanvullende veiligheidsstudies uitgevoerd en wordt onderzocht hoe de behandelingen volgens de geldende kwaliteitseisen geproduceerd kunnen worden.

Daarnaast werken onderzoekers, artsen, regelgevende instanties en andere betrokken partijen samen aan een landelijke aanpak voor persoonsgebonden behandelingen. Het uiteindelijke doel is een gestandaardiseerd proces waarmee voor patiënten met zeer zeldzame genetische afwijkingen sneller een veilige en effectieve therapie ontwikkeld kan worden.