The cone photoreceptor cell degeneration switch – a single cell comparative approach

Waar gaat dit onderzoek over?

Bij verschillende erfelijke netvliesaandoeningen raken de kegeltjes in het netvlies beschadigd. Kegeltjes zijn de lichtgevoelige cellen die belangrijk zijn voor scherp zien, kleurenzien en zien bij daglicht. Wanneer deze cellen afsterven, ontstaat schade aan de macula – het centrale deel van het netvlies – waardoor lezen, gezichten herkennen en andere dagelijkse activiteiten steeds moeilijker worden.

Deze vorm van maculadegeneratie komt voor bij aandoeningen zoals kegeldystrofieën, kegel-staafdystrofieën, retinitis pigmentosa en het syndroom van Usher. Hoewel inmiddels veel verschillende erfelijke oorzaken bekend zijn, bestaan er voor de meeste patiënten nog geen behandelingen.

In dit onderzoek willen de onderzoekers begrijpen waarom kegeltjes afsterven en welke processen daarbij een centrale rol spelen. De hoop is dat hiermee nieuwe, breed toepasbare behandelingen ontwikkeld kunnen worden.

Wat willen de onderzoekers bereiken?

De onderzoekers willen achterhalen welke veranderingen optreden in kegeltjes vlak vóór en tijdens de degeneratie van het netvlies. Daarbij richten zij zich vooral op processen die betrokken zijn bij de verwerking en recycling van eiwitten in de cel, ook wel proteostase en autofagie genoemd.

Door deze processen beter te begrijpen hopen de onderzoekers aanknopingspunten te vinden voor nieuwe geneesmiddelen die het afsterven van kegeltjes kunnen vertragen of stoppen.

Waarom is dit belangrijk?

Kegeltjes zijn essentieel voor scherp centraal zicht. Wanneer deze cellen verloren gaan, heeft dat grote gevolgen voor de kwaliteit van leven. Veel patiënten verliezen hun mogelijkheid om te lezen, autorijden of gezichten te herkennen.

Hoewel inmiddels meer dan 280 genen bekend zijn die erfelijke netvliesziekten kunnen veroorzaken, leiden veel van deze aandoeningen uiteindelijk tot vergelijkbare schade aan de macula. Dat suggereert dat er gemeenschappelijke ziektemechanismen bestaan. Als die processen beïnvloed kunnen worden, kan dat mogelijk helpen bij een grote groep patiënten, ongeacht de exacte genetische oorzaak.

Wat wordt er onderzocht?

• Welke veranderingen optreden in genactiviteit van kegeltjes tijdens netvliesdegeneratie
• Welke processen leiden tot het afsterven van kegeltjes
• Hoe verstoringen in autofagie en eiwitrecycling bijdragen aan maculadegeneratie
• Welke eiwitten en signaalroutes mogelijke aangrijpingspunten zijn voor behandeling
• Welke processen gedeeld worden tussen verschillende erfelijke netvliesaandoeningen

Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd?

De onderzoekers gebruiken zebravismodellen en netvliesorganoïden: mini-netvliezen die in het laboratorium worden gekweekt uit patiënt-afgeleide cellen. Deze modellen bootsen erfelijke netvliesziekten na.

Met geavanceerde technieken onderzoeken de onderzoekers:

welke genen actief zijn in afzonderlijke netvliescellen (single-cell RNA sequencing);

welke veranderingen optreden in eiwitten en eiwitrecycling;

hoe deze processen samenhangen met het afsterven van kegeltjes.

De onderzoekers optimaliseren deze onderzoeksmethoden eerst in zebravismodellen. Daarna passen zij deze toe op netvliesorganoïden om de processen die leiden tot kegeldegeneratie verder in kaart te brengen.

Vervolgens combineren zij alle gegevens met behulp van kunstmatige intelligentie en bio-informatica om een compleet overzicht te maken van de processen die leiden tot maculadegeneratie.

Wat levert het onderzoek op?

Het onderzoek moet nieuwe kennis opleveren over de mechanismen achter erfelijke maculadegeneratie. De onderzoekers hopen gemeenschappelijke processen te vinden die bij meerdere erfelijke netvliesaandoeningen een rol spelen.

Daarnaast willen zij mogelijke doelwitten identificeren voor nieuwe geneesmiddelen die de degeneratie van kegeltjes kunnen afremmen of stoppen.

Wat betekent dit straks voor patiënten?

Als de onderzoekers erin slagen nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling te vinden, kan dit op termijn leiden tot behandelingen die niet alleen geschikt zijn voor één specifieke genetische fout, maar voor een grotere groep patiënten met erfelijke netvliesaandoeningen.

Dat zou in de toekomst kunnen helpen om verlies van centraal zicht af te remmen en langer zelfstandig functioneren mogelijk te maken. Bovendien kan de opgedane kennis mogelijk ook relevant zijn voor andere vormen van maculadegeneratie, zoals leeftijdsgebonden maculadegeneratie.