Oplossing voor kapotte recycling in kegeltjes
Van links naar rechts: dr. Erik de Vrieze, prof. dr. Ronald Roepman en dr. Erwin van Wijk
Nieuw onderzoek aan het Radboudumc zet de eerste stap richting het voorkomen van blindheid bij het syndroom van Usher én andere erfelijke blindheid. Geld bepaalt het tempo van het onderzoek. “Als we meer projecten tegelijk kunnen doen, komt een oplossing sneller dichterbij.”
“Wij zoeken een oplossing voor blindheid die ontstaat door sterfte aan de kegelcellen in het netvlies,” vertelt prof. dr. Ronald Roepman van Radboudumc. “Er is een reële kans dat we deze in de toekomst kunnen voorkomen. Dat gaat om een grote groep patiënten: mensen met het syndroom van Usher , retinitis pigmentosa (RP) maar ook maculadegeneratie (MD).” Roepman leidt het nieuwe onderzoek, dat mede mogelijk is gemaakt door het Oogfonds, en dat hij uitvoert samen met dr. Erik de Vrieze en dr. Erwin van Wijk.
Recycling in kegelcellen
Kegeltjes zorgen ervoor dat we overdag kunnen zien. De cellen zijn enorm actief en maken veel afvalstoffen aan. Normaal worden die opgeruimd en gerecycled via een proces dat autofagie heet. Het mechanisme van autofagie in kegelcellen is nog niet in kaart gebracht. Roepman: “Wat recent wel bewezen werd, is dat ontregeling van autofagie de oorzaak is van de kegelcelsterfte. Er ontstaat dan ophoping van afval, waardoor kegelcellen doodgaan.”
-
Alternatief voor gentherapie
“Er is veel hoop gevestigd op gentherapie,” weet prof. dr. Ronald Roepman (Radboudumc). “Terecht, maar gentherapie kan niet iedereen helpen.” Bij gentherapie vervang je een stuk kapot DNA door gezond DNA. Een nadeel is dat je een aparte therapie moet ontwikkelen voor elke DNA-fout. En daar zijn er veel van. “Verder is gentherapie soms onmogelijk, omdat het kapotte stuk DNA te groot is,” vertelt dr. Erik de Vrieze, collega-onderzoeker van Roepman. “Het gezonde DNA wordt namelijk verpakt in een speciaal hiervoor aangepast virus, dat het DNA bezorgt in de juiste cellen. Te groot DNA past daar niet in.” Dit geldt bijvoorbeeld voor de DNA-fout die Sophie heeft, en die het Syndroom van Usher type 2A veroorzaakt.
Rol van gen-fouten
Net als bij elk proces in de cel, spelen ook bij autofagie vele eiwitten een rol. Het ‘recept’ voor elk eiwit ligt opgeslagen in het DNA; een gen is een stuk DNA dat het recept voor 1 eiwit bevat. Fouten in een gen zorgen ervoor dat een cel een eiwit niet (correct) kan maken. En dus dat een proces niet goed kan plaatsvinden. Roepman: “We hebben sterke aanwijzingen dat kapotte recycling in kegelcellen een gemene deler is van de erfelijke ziekten Usher, retinitis pigmentosa en maculadegeneratie. Ook weten we inmiddels welke gen-fouten die ziekten veroorzaken. Met ons onderzoek willen we nu het verband hiertussen blootleggen. Veroorzaken die gen-fouten de kapotte recycling? Uit welke stappen bestaat de autofagie in de kegelcellen precies? En: met welke stoffen kunnen we die sturen? Zo zetten we de eerste stap naar een behandeling.”
Ogen van zebravisjes
Daarvoor gaan de onderzoekers eerst uitvinden hoe autofagie werkt in gezonde kegelcellen. Welke genen staan aan, welke eiwitten maakt de cel? Daarna volgt een vergelijking met aangepaste kegelcellen: met de ziekte van Usher of met een verstoorde autofagie. Hierover gaat De Vrieze zich buigen en wel met zebravisjes in het lab. Ogen van deze visjes zijn namelijk vrijwel gelijk aan die van mensen. “Zebravisjes zijn dagdieren, en hebben daarom heel veel kegelcellen. In tegenstelling tot bijvoorbeeld muizen: dat zijn nachtdieren en die hebben vooral staafcellen.”
Gekweekte netvliesjes
“Met de ontdekkingen in zebravisjes kunnen we gericht kijken of dat die ook gelden voor mensen,” vertelt Roepman. “Zo ja, dan zoomen we in op details. Waar zitten de eiwitten exact in de kegelcel en wat doen ze?” In zijn lab staan daarvoor netvlies-organoïden klaar: kleine netvliesjes die in het lab zijn gekweekt met cellen van mensen met en zonder het syndroom van Usher.
Recycling weer aan de praat
Is het mechanisme van autofagie eenmaal in kaart gebracht, dan gaan de onderzoekers uitvinden met welke stoffen je dit recycle-proces kunt sturen. Roepman: “En weer aan de praat krijgt als het kapot is.” Ze maken daarbij gebruik van een databank met duizenden stoffen, waarvan al bekend is dat ze bepaalde eiwitten stimuleren of juist remmen. “Van sommige is gebruik in mensen al veilig bevonden. Daar hopen we op natuurlijk, want dan slaan we een paar jaar onderzoek over.” De ideale uitkomst van dit onderzoek is voor Roepman een ‘proof of concept’: “Dat we een stof vinden die bewezen kapotte recycling kan herstellen. Ook alle andere kennis die we opdoen tijdens het onderzoek is waardevol: die helpt andere oogziekten beter te begrijpen.”
Zo ver is het nog niet. Het huidige project duurt drie jaar. Als Roepman en collega’s een proof of concept bereiken, kan het nog 10 jaar duren voordat een middel beschikbaar komt. “Dit onderzoek is een eerste stap naar behandeling,” zegt Roepman. “Die kunnen we zetten met het geld dat er nu is.”
Stroomversnelling
“Liefst zouden we meer onderzoeken en meer projecten tegelijk uitvoeren,” erkent hij. “Dan ontstaat er een stroomversnelling en komen oplossingen sneller dichterbij. Dat is ook mogelijk, maar alleen haalbaar als er meer geld beschikbaar komt. ”
Veelbelovend
De Vrieze: “Veiligheid en effectiviteit gaan vóór alles, en de lat ligt hoog. Ook daarom gaat onderzoek langzaam. Hoe dan ook is het enorm waardevol. Als dit project zo veelbelovend uitpakt als het lijkt, dan opent dit nog veel meer mogelijkheden, voor meer groepen patiënten met andere vormen van erfelijke blindheid.”