Genetische oorzaak van netvliesaandoeningen

Terug

Radboudumc | Dr. ing. Susanne Roosing

Erfelijke netvliesaandoeningen, zoals retinitis pigmentosa, de ziekte van Stargardt en kegeldystrofie, worden veroorzaakt door een verandering in een gen van het DNA. Hierdoor werken de lichtgevoelige cellen (de zogenoemde staafjes en/of kegeltjes) van het netvlies niet meer goed en sterven deze af met onherstelbaar verlies van zicht als gevolg.

De afgelopen decennia zijn er 268 genen beschreven die betrokken zijn bij erfelijke netvliesziekten. Analyse van deze genen geeft in zestig procent een genetische verklaring  voor het ontstaan van zo’n ziekte. Om ook de overige veertig procent te verklaren willen onderzoekers van het Radboudumc een nieuwe technologie inzetten.

Een genoom is een complete verzameling van genen. Door het genoom te bestuderen, proberen de onderzoekers als het ware het bouwplan van een ziekte ontrafelen. Voorheen konden alleen bepaalde onderdelen van genen konden worden geanalyseerd (exome sequencing), en pas recentelijk is het mogelijk geworden om alle genen en het gehele DNA te bestuderen (whole genome sequencing, afgekort WGS). Toch zou een deel van het bouwplan van de ziekte onopgemerkt kunnen blijven omdat WGS deze niet goed kan detecteren.

De start van lange-fragment WGS maakt het mogelijk om ook deze onderdelen van het bouwplan te detecteren. Het doel van de onderzoekers is om te testen of deze nieuwe techniek wél de genetische oorzaak kan vinden van erfelijke netvliesaandoeningen bij een groot aantal mensen bij wie dit tot nu toe onmogelijk was.
 

UPDATE 6 oktober 2020

Na dertig jaar onderzoek is het genetisch defect dat de oogaandoening retinitis pigmentosa type 17 (RP17) veroorzaakt eindelijk gevonden. Onderzoekers van de afdeling genetica van het Radboudumc, moleculair genetici Susanne Roosing en Suzanne de Bruijn, kwamen het gen op het spoor door het erfelijk materiaal (DNA) van de grote Nederlandse familie te onderzoeken, destijds doorgestuurd door artsen van de afdeling oogheelkunde.

Afwijking ligt op chromosoom 17

RP17 is een vorm van een dominante erfelijke netvliesaandoening (retinitis pigmentosa), die een geleidelijke afname van zicht veroorzaakt en kan leiden tot ernstige vormen van slechtziendheid en blindheid. De naam RP17 komt van eerdere aanwijzingen dat het defect zou liggen op chromosoom 17. Een internationale samenwerking met mede-hoofdonderzoeker Alison Hardcastle uit London en onderzoeksteams in Kaapstad en Berlijn zijn onderzoekers eindelijk het gendefect achter RP17 op het spoor gekomen.

Hoofdonderzoeker Susanne Roosing legt uit: “Het RP17-onderzoek toont nu aan dat verdubbelingen van stukken DNA, zogenaamde structurele DNA-veranderingen, de oorzaak zijn van deze aandoening. Deze DNA-verdubbeling bevat de genetische code voor meerdere genen. In totaal zijn er acht verschillende DNA-verdubbelingen gevonden bij in totaal 22 families (meer dan 300 personen met RP17) wereldwijd. Sommige families hebben exact dezelfde verdubbeling en hebben dus waarschijnlijk een gezamenlijke voorouder.” De DNA-veranderingen lijken een belangrijke oorzaak te zijn van retinitis pigmentosa met een dominant overervingspatroon, waarbij er 50% kans is om het gendefect door te geven aan kinderen. De onderzoekers verwachten dat nog meer families gediagnosticeerd zullen worden door deze doorbraak. 

Nieuw mechanisme

Toen de onderzoekers de DNA-verdubbelingen verder bekeken, hebben zij een nieuw mechanisme ontdekt waardoor de slechtziendheid of blindheid wordt veroorzaakt. De DNA-verdubbelingen veroorzaken verstoring in het secuur opvouwen van chromosoom 17 in kleine DNA-lusjes in de kern van de cel. Als gevolg van de DNA-verdubbeling wordt nu een te grote DNA-lus gemaakt met daarin foutief de genetische code van het gen GDPD1. Hierdoor komt GDPD1 in contact met een ‘AAN’-knop voor het netvlies waardoor uiteindelijk het GDPD1-eiwit daar onterecht wordt aangemaakt. Dit eiwit wordt niet aangemaakt in een gezond netvlies en is dus mogelijk giftig voor het netvlies. Wat de exacte functie van dit eiwit elders in het lichaam is, is nog onbekend.

Vanwege het nieuwe ziektemechanisme is een potentiële therapie nog ver weg, maar de Nijmeegse onderzoekers hebben al ideeën voor de eerste vervolgonderzoeken.