Op weg naar een RNA-therapie voor Fuchs dystrofie

Bij Fuchs dystrofie vertroebelt je hoornvlies. Meestal door een DNA-fout. Er bestaat een techniek waarmee je zo’n fout buiten spel zet, door hem af te plakken met een soort ‘pleister’. De vraag is: kan dit ook in het hoornvlies? Radboudumc, MERLN Instituut en University Eye Clinic Maastricht zoeken dit uit.

Je hoornvlies is eigenlijk het raam waardoor je naar de wereld kijkt. Het lijkt één doorzichtig vlies, maar in werkelijkheid bestaat het uit 5 laagjes weefsel, waarvan er één veel water bevat. Goede vochthuishouding is belangrijk: anders wordt het hoornvlies troebel. Daarvoor zorgt het binnenste laagje van het hoornvlies, het zogeheten endotheel. Alleen functioneert dit minder bij mensen met Fuchs dystrofie.

Vrouwen: vier keer vaker

De endotheelcellen in het hoornvlies pompen een teveel aan water weg. Bij mensen met Fuchs endotheeldystrofie neemt het aantal endotheelcellen steeds verder af. Vocht hoopt daardoor op en hun hoornvlies wordt troebel. Ongeveer 4% van de mensen krijgt deze ziekte, ergens na hun 50e. Onder vrouwen komt het vier keer vaker voor dan onder mannen.

Schakelaar regelt nieuw endotheel

Bij 7 op de 10 mensen met Fuchs endotheeldystrofie is de oorzaak erfelijk. Zij hebben fouten in het stukje DNA dat het recept bevat voor het eiwit TCF4, transcriptiefactor 4. In het hoornvlies werkt TCF4 als een schakelaar die de aanmaak en ontwikkeling van nieuwe hoornvliescellen aan- en uit kan zetten.

Per ongeluk gekopieerd

Wat er mis is in het DNA bij erfelijke Fuchs endotheeldystrofie is dat een specifiek stukje van TCF4-DNA veel te vaak voorkomt. Dat stukje is per ongeluk vele malen gekopieerd. Dit repeterende deel verstoort de aanmaak van TCF4 en zorgt dat er te weinig nieuwe endotheelcellen ontstaan.

Hoornvliestransplantatie

Een oplossing voor Fuchs endotheeldystrofie is er nog niet. Mensen met deze oogziekte hebben uiteindelijk een hoornvliestransplantatie nodig. Dat is ingrijpend en na afloop is er risico op afstoting en ooginfectie. Bovendien is er een tekort aan donorhoornvliezen: voor elke 70 mensen die wereldwijd een transplantatie nodig hebben komt er maar één donorhoornvlies beschikbaar.

Beter: oorzaak aanpakken

De oorzaak van de ziekte aanpakken zou dus beter zijn, voor veel mensen. Idealiter zou je het overmatig repeterende deel van het DNA uitschakelen, zodat de aanmaak van TCF4 weer normaliseert. Dat wil professor Rob Collin van Radboudumc nu doen, samen met collega’s van University Eye Clinic Maastricht (dr. Mor Dickman) en MERLN Institute Maastricht UMC (dr. Vanessa LaPointe).

Pleister op kapot DNA

De techniek om stukken DNA buiten spel te zetten, bestaat al. Je kunt namelijk zogeheten Antisense OligoNucleotides (AON’s) maken die zichzelf vastmaken aan precies (en alleen) dát stukje DNA dat je buiten werking wilt stellen. AON’s werken dus als een soort ‘pleister’, dat ongewenst DNA ‘afplakt’. Alleen: op endotheelcellen van het hoornvlies is deze techniek nog nooit toegepast.

Endotheel in een kweekbakje

Collin en collega’s gaan daarom eerst aan de slag in het lab. Ze starten met het kweken van menselijk cornea-endotheelweefsel. Ze gebruiken daarvoor cellen uit menselijke hoornvliezen, afkomstig van vijf mensen die een hoornvliestransplantatie hebben ondergaan. De endotheelcellen worden eerst gereset tot stamcellen en flink vermenigvuldigt. Daarna worden ze opgekweekt tot nieuwe endotheelcellen. Die reset is trouwens nodig omdat de onderzoekers veel endotheelcellen nodig hebben. Endotheelcellen uit de oorspronkelijke hoornvliezen gewoon opkweken, kan niet: als endotheelcellen eenmaal volgroeit zijn, vermenigvuldigen ze zich namelijk niet meer.

Pleisters op maat

Vervolgens checken Collin en collega’s of de endotheelkweken de normale endotheelcellen in het oog voldoende nabootsen. Zo weten ze zeker dat tests die ze gaan doen, ook echt iets zeggen over wat er in het oog zal gebeuren. En ze gaan AON’s maken specifiek voor Fuchs endotheeldystrofie: pleisters op maat dus, die precies (en alleen) passen op de repeterende stukken DNA die de oogziekte veroorzaken. Daarvoor gebruiken ze DNA afkomstig uit bloed dat is afgenomen bij de patiënten.

Nieuwe behandelingen

De onderzoekers zijn hoopvol: als de pleisters in het lab werken en veilig blijken, gaat een deur open naar klinisch onderzoek. En kunnen we in de toekomst met AON’s blindheid en hoornvliestransplantaties mogelijk voorkomen. Bovendien is de kennis die Collin en collega’s opdoen waarschijnlijk ook bruikbaar om nieuwe behandelingen te ontwikkelen tegen andere erfelijke oogziekten, zoals netvliesziekten.