Dankzij uw steun werken onderzoekers aan een veelbelovende oplossing voor de erfelijke oogziekte van Leber, volledige naam Leber Opticus Atrofie, ofwel Leber Hereditary Optic Neuropathy, (LHON). Deze ziekte ontstaat vaak op jonge leeftijd en leidt tot ernstig en blijvend verlies van het gezichtsvermogen. Voor patiënten en hun families is LHON een ingrijpende diagnose: een behandeling voor volledige genezing is er nog niet. Maar dankzij uw bijdrage kunnen wetenschappers in Nederland nu een vernieuwde aanpak ontwikkelen die hoop biedt.
De uitdaging van eerdere gentherapie
Wereldwijd zijn al meerdere klinische studies uitgevoerd met gentherapie voor LHON, vooral gericht op mutaties in het ND4-gen. Deze behandelingen bleken veilig en lieten voorzichtig positieve signalen zien. Toch was het verschil in uitkomst tussen behandelde en onbehandelde ogen te klein: het verlies aan gezichtsscherpte kon niet voldoende worden voorkomen.
Uit het onderzoek in het LUMC is gebleken dat dit mogelijk te maken heeft gehad met de gebruikte “aanstuurstukjes” (promoters en transportsequenties) waardoor het noodzakelijke ND4-eiwit mogelijk onvoldoende op de juiste plek in de mitochondriën – de energiefabriekjes van de cel – terecht kwam.
Wat er in het afgelopen jaar is bereikt
Het onderzoeksteam van het LUMC, onder leiding van dr. Jan Wijnholds, heeft al meteen in het eerste jaar mooie vorderingen gemaakt:
- Nieuwe gentherapievectoren ontwikkeld en getest
Er zijn tientallen varianten ontworpen met nieuwe combinaties van promoters en mitochondriale ‘adreslabels’. Deze zijn getest in menselijke mini-netvliezen (organoïden) en in cellijnen. Belangrijk inzicht: de eerder gebruikte COX10-sequentie werkt niet goed om het ND4-eiwit naar de juiste plek in de mitochondriën te brengen. Dit verklaart mogelijk waarom eerdere internationale studies minder effect lieten zien dan verwacht. - Samenwerking met expertisecentrum Oogziekenhuis Rotterdam
Het Oogziekenhuis Rotterdam is hét expertisecentrum in Nederland voor de ziekte van Leber. De betrokken oogartsen/neuro-ophthalmologen, Judith van Everdingen, Tanya Lushchyck en Gijs Thepass hebben in het kader van het onderzoek bloed afgenomen bij ND4-patiënten. Deze bloedcellen zijn door het gespecialiseerde stamcellaboratorium van het LUMC omgezet in stamcellen (hiPSCs). Vanuit deze hiPSCs kunnen vervolgens netvliescellen en mini-netvliezen (organoïden) worden ontwikkeld. Daarmee beschikken onderzoekers over materiaal dat zo dicht mogelijk bij de echte situatie van de patiënt komt. Zo kunnen de nieuwe gentherapieën getest worden op cellen die het oog van de patiënt nabootsen, wat een belangrijke stap is om de therapie goed af te kunnen stemmen op de werkelijkheid. - Nieuwe CRISPR-technieken in ontwikkeling
Naast gentherapie waarbij het ND4-gen wordt toegevoegd, wordt ook gewerkt aan een innovatieve aanpak met CRISPR/Cas9. Hiermee kan het erfelijke defect direct in het DNA van de patiënt worden hersteld. De eerste testen laten zien dat het lukt om het gen op een veilige plaats in het chromosoom te laten inbouwen.
Waarom dit belangrijk is voor patiënten
De ziekte van Leber (LHON) kan op elke leeftijd en bij alle geslachten optreden, maar treft vaak jonge mensen die nog studeren, aan het begin van hun loopbaan staan of een jong gezin hebben. Verlies van goed zicht heeft grote impact op dagelijks leven, zelfstandigheid en toekomstperspectief.
Een verbeterde gentherapie kan het zicht mogelijk helpen behouden of deels herstellen na een gezichtsscherptedaling als gevolg van de ziekte. Onderzoekers verwachten dat vooral patiënten in een vroeg stadium in aanmerking kunnen komen, omdat er dan nog voldoende zenuwcellen in de oogzenuw aanwezig zijn.
De betekenis reikt verder: technieken die nu voor ND4 worden ontwikkeld, kunnen in de toekomst mogelijk ook toepasbaar worden voor andere LHON-varianten (zoals ND1 en ND6). Dat zou kunnen betekenen dat ook patiënten met andere LHON mutaties in aanmerking zouden kunnen komen voor een behandeling.
Wanneer is een behandeling beschikbaar?
Deze mogelijk toekomstige behandeling voor de ziekte van Leber is helaas nog niet direct beschikbaar. Het huidige onderzoek bevindt zich nog in de laboratoriumfase. Daarna volgen nog:
- Veiligheidsonderzoek in cellen en diermodellen;
- Klinische studies bij mensen, in meerdere fases;
- Beoordeling door toezichthouders en zorgverzekeraars.
Dit proces duurt vaak meerdere jaren. Pas daarna kan een therapie patiënten bereiken. Het is daarom verstandig dat patiënten hun toekomstplannen niet baseren op een snelle oplossing. De oogarts blijft de beste gesprekspartner om een realistisch beeld van de ziekte en de verwachtingen te geven.
Vooruitblik: de volgende stappen in het LHON-onderzoek
Het onderzoek loopt volgens schema en de eerste doelen zijn behaald. In het komende jaar zullen de nieuwe gentherapievectoren uitgebreid worden getest op patiënt-afgeleide netvliescellen en cellijnen. De onderzoekers verwachten zo steeds beter te begrijpen welke varianten echt kansrijk zijn voor uiteindelijke toepassing bij mensen.
Daarnaast wordt de samenwerking uitgebreid met andere onderzoeksgroepen, waaronder de Universiteit Maastricht, voor biochemisch onderzoek aan de ND4-mitochondriën. Zo wordt de kennis uit verschillende vakgebieden samengebracht om sneller tot doorbraken te komen.
