‘Deze technieken zijn echt heel erg kansrijk’
Onderzoekers aan het LUMC staan in de startblokken om DNA-fouten te repareren die de ziekte van Leber veroorzaken. ‘Als dat lukt kunnen we blindheid voorkomen. Bij Leber maar mogelijk ook andere erfelijke oogziekten.’
In Nederland lijden duizenden mensen aan een erfelijke oogziekte: oogproblemen die ontstaan door fouten in het DNA. Eén zo’n aandoening is Leber Opticus Atrofie, in de volksmond: de ziekte van Leber. Dit veroorzaakt afsterving van zenuwcellen in de oogzenuw. In het ergste geval worden mensen met deze ziekte zo goed als blind. Dat overkwam Wikke.
Oplossingen mogelijk
‘Een behandeling voor genezing is er nog niet,’ vertelt universitair hoofddocent dr. Jan Wijnholds. Hij is biochemicus en leidt fundamenteel onderzoek naar erfelijke oogziekten aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). ‘Maar de technische ontwikkelingen gaan snel. Er zijn nu technieken waar we tien jaar geleden niet van durfden te dromen. En die bieden mogelijk een oplossing.’
Eerste stap
Wijnholds doelt op zogeheten stamceltechnologie en CRISPR-Cas. Met stamceltechnologie kun je menselijke mini-netvliezen kweken in het lab, inclusief oogzenuwtjes. En met CRISPR-Cas kun je een fout stukje DNA vervangen. Voorwaarde is wel dat bekend is welk stukje DNA afwijkt. Bij Leber zijn al drie DNA-fouten gevonden. Negen van de tien patiënten heeft één van die drie.
-
Oogzenuwen kweken met stamcellen
In samenwerking met het Oogziekenhuis Rotterdam zal Wijnholds en zijn team gekweekte patiënt organoïde ziektemodellen gaan maken. Voor het kweken van mini-netvliesjes mét de ziekte van Leber, staan enkele patiënten met de ziekte van Leber in het Oogziekenhuis Rotterdam enkele huidcellen af. Ook daarin zit de DNA-fout, want die zit in alle lichaamscellen. In een kweekschaal krijgen de huidcellen stoffen toegediend die ze veranderen in stamcellen: basiscellen die kunnen ontwikkelen tot elk ander type lichaamscel. Daarna krijgen ze stoffen die de stamcellen stimuleren om netvlies te worden. Wijnholds: ‘Zo groeit een mini-netvlies in een kweekschaaltje. Inclusief ‘onderdelen’ zoals oogzenuwen.’
-
CRISPR-Cas: knipt en plakt DNA
Bij de CRISPR-Cas-techniek knipt een eiwit een specifiek stukje DNA weg en vervangt het door het juiste DNA. De techniek maakt handig gebruik van het natuurlijk vervoersysteem van de cel. Het ‘recept’ voor het knip-en-plak-eiwit gaat namelijk de cel in als passagier van een bepaald soort vetblaasje. Eenmaal in de cel herkennen vervoerseiwitten dat blaasje, en zetten dit op transport naar de juiste plek in de cel. Daar wordt het eiwit gefabriceerd en doet het zijn werk. Het type vetblaasje dat Wijnholds gebruikt, bepaalt waar de cel het heen brengt, de celkern of de mitochondriën.
Wijnholds: ‘Door gekweekte oogzenuwtjes te combineren met CRISPR-Cas, kunnen we nagaan hoe DNA-fouten zorgen voor sterfte van oogzenuwcellen. Dat weten we namelijk nog niet. En we kunnen op een veilige manier leren deze DNA-fouten te repareren. Dit is een eerste stap richting het voorkomen van blindheid via gentherapie.’
Energiefabriekjes
Gentherapie is dus de droom, maar Wijnholds staat voor een uitdaging. Zeker is dat CRISPR-Cas in gewoon DNA, dat huist in de kern van alle lichaamscellen, heel precies een stukje kan vervangen. Bij Leber zitten de fouten echter niet in het gewone DNA. Ze zitten in het DNA van zogeheten mitochondriën. Dit zijn de energiefabriekjes van de cel. Ook regelen ze de energiehuishouding en celdood, mocht een cel versleten raken. Vanwege die belangrijke functies beheren mitochondriën hun eigen DNA. Wijnholds: ‘Eerder onderzoek heeft bewezen dat CRISPR-Cas ook mitochondriaal DNA kan vervangen. Wij zijn de eersten in Nederland die dit in oogzenuwen gaan doen. Dat is spannend, inderdaad.’
Wel de DNA-fout: toch geen Leber
Elke lichaamscel bevat één kern, met daarin één setje gewoon DNA. Maar van mitochondriën heeft elke cel er wel een paar honderd. Zo ook de oogzenuwcellen van mensen met de ziekte van Leber. ‘Bijzonder is dat bij Leber maar een deel van de mitochondriën de DNA-fout bevat,’ vertelt Wijnholds. ‘En het lijkt erop dat de ziekte ernstiger uitpakt, naarmate iemand méér mitochondriën heeft met een Leber DNA-fout.’ Dat zou ook verklaren, waarom er mensen zijn die wel één van de drie Leber DNA-fouten hebben, maar geen oogproblemen.
Als Wijnholds gelijk heeft, betekent het mogelijk dat je niet alle mitochondriën met een DNA-fout hoeft te repareren. ‘Het moet wel nog blijken of 10 procent reparatie voldoende is om gezond mitochondriaal DNA de overhand te geven,’ schetst Wijnholds. ‘Of dat het pas lukt bij 50 of 80 procent.’
Méér ziekten voorkomen
Het LUMC-onderzoek is niet alleen van belang voor families bij wie de ziekte van Leber voorkomt. Er zijn méér ernstige erfelijke ziekten die ontstaan door een fout in mitochondriaal DNA. Succes bij het repareren van Leber-DNA-fouten, opent ook een wereld van mogelijkheden voor die aandoeningen. ‘Maar subsidieverstrekkers en de farmacie gaan pas helpen bij de ontwikkeling van een gentherapie, als het proof of concept er ligt,’ legt Wijnholds uit. ‘Ofwel: bewijs dat het in principe werkt. En daarvoor is nu geld nodig.’
Oproep: draag ook bij
Zonder dat geld kan het onderzoek niet starten. Het Oogfonds doet er nu alles aan om voldoende geld bij elkaar te brengen, en vraagt iedereen om een donatie te doen. Zodat we samen kunnen bijdragen aan het voorkomen van blindheid.
Doneer nu
Kansrijke technieken
Met goede onderzoeksresultaten van Wijnholds kunnen er over een jaar of 7 klinische studies starten in samenwerking met het Oogziekenhuis Rotterdam. Dit om de DNA-reparatietechniek ook te vertalen naar een veilige toepassing bij mensen. Wijnholds is optimistisch. ‘Ik draai al een tijdje mee als wetenschapper. Deze technieken zijn echt heel erg kansrijk. Ik geloof erin dat we in de toekomst een manier vinden om blindheid te voorkomen bij de ziekte van Leber. We moeten dit gewoon zo hard mogelijk proberen voor al die patiënten.’
